Марголис родилась в Оксфорде 18 мая 1941 года в семье врача Джозефа Марголиса и его супруги - инвестора по недвижимости - Рут (в девичестве Уолтерс). Семья Мириам имеет еврейские корни, её предки иммигрировали в Англию из Белоруссии. Среднее образование Мириам получила в родном Оксфорде, а колледж посещала в Кембридже, где также стала участвовать в театральных постановках актёрского клуба «Footlights».
Благодаря своему отличительному голосу первую работу Марголис получила в качестве актёра озвучивания. На ранних этапах своей карьеры она озвучивала аудиоклип мягкой порнографии, а также её голосом говорили персонажи японских мультсериалов, показанных на британском телевидении. Её непосредственный актёрский дебют состоялся на телевидении в 1965 году, где последующие десять лет она снималась в различных телесериалах.
В 1975 году Марголис дебютировала в кино в малоизвестной британской картине «Поэма о древней Маринер». Первого успеха она достигла намного позже — в 1988 году актриса получила хорошие отзывы критиков за роль Флоры Финчинг в драме по роману Чарльза Диккенса «Крошка Доррит». Прорывом для неё стал 1993 год (актрисе тогда уже было 52 года), когда за роль миссис Минготт в фильме Мартина Скорсезе «Эпоха невинности» Марголис была удостоена премии «BAFTA».
В 1990 году Мириам часто работала в качестве актрисы озвучивания. В 1995 году её голосом говорила колли в комедии «Бэйб: Четвероногий малыш» и бабушка Роузи в «Балто», в 1996 — тётя Спондж в мультфильме «Джеймс и гигантский персик», а в 1998 — сваха в «Мулане».
В 2001 году Мириам Марголис стала кавалером Ордена Британской империи, с пометкой «за вклад в драматическое искусство».